El exoma humano supone aproximadamente el 2% del genoma total y consiste en el conjunto de todas las regiones codificantes, o exones, de todos los genes humanos conocidos. Es la parte del genoma que codifica las proteínas y se estima que el 85% de las mutaciones asociadas a enfermedades genéticas se encuentran en el exoma.
El gen SPATA5 codifica un miembro de la familia ATPasa, definidos por un dominio ATPasa altamente conservado. Los miembros de esta familia participan en diversos procesos celulares que incluye la fusión de membranas, la replicación del ADN, la ruptura de microtúbulos y la degradación de proteínas . Variantes patogénicas a este gen se asocian al síndrome de discapacidad intelectual, epilepsia y pérdida auditiva neurosensorial, una enfermedad poco frecuente caracterizada por microcefalia, retraso global del desarrollo, alteración del tono muscular y alteración auditiva neurosensorial. Otras manifestaciones variables adicionales incluyen epilepsia, alteración visual cortical, trastornos gastrointestinales, restricción del crecimiento y escoliosis, así como inmunodeficiencia y trombocitopenia.
Las neuroimágenes pueden mostrar atrofia cerebral, adelgazamiento del cuerpo calloso e hipomieIinización. Estudios funcionales han concluido que las neuronas deficientes en SPATAS tienen un desequilibrio significativo de los eventos de fusión y fisión mitocondrial que conducen a un acortamiento mitocondrial que a su vez resulta en una disminución de la producción de ATP en las terminaciones axonales, confirmando que la deficiencia de SPATA5 altera la morfología y la función de las mitocondrias en las neuronas y que, por lo tanto, puede clasificarse indirectamente dentro de los trastornos mitocondriales, lo que explicaría el fenotipo de algunos pacientes y la sospecha inicial de mitocondropatía por parte de los clínicos.
Este gen sigue un patrón autosómico recesivo, por lo que sería necesario que el paciente presentase dos cambios patogénicos, uno en cada alelo del gen SPATA5, para que desarrollase una clínica compatible.
Fuente: Puusepp et al., European Journal of Human Genetics volume 26, page 407-419 (2018).